【藥品名(ming)稱】

通用名稱：注射(she)用替(ti)加(jia)環(huan)素(su)

英文名稱：Tigecycline for Injection

漢語拼(pin)音(yin)：Zhusheyong Tijiahuansu

【成(cheng)份】

本品主要成(cheng)份為替加環素

化(hua)學名稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔丁基(ji)氨(an)基(ji)乙酰(xian)氨(an)基(ji))-4, 7-雙二甲(jia)氨(an)基-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫(qing)-3, 10, 12, 12a-四羥(qian)基-1, 11-二(er)氧代-2-并四苯(ben)甲(jia)酰胺(an)

化(hua)學結構式：

分(fen)子式(shi)：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量(liang)：585.65

輔(fu)料：乳糖、鹽酸、氫氧化鈉。

【性狀】

本品(pin)為橙色凍(dong)干塊狀物或粉末。

【適應癥(zheng)】

1. 成人及18歲(sui)以(yi)上患者

   本品適用(yong)于(yu)18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗勞地(di)枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(jun)、糞腸(chang)球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金(jin)黃色葡萄(tao)球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌(jun)族（包括咽頰炎鏈(lian)球菌、中間(jian)鏈球菌和星(xing)座鏈球菌）、脆弱擬桿菌(jun)、多形(xing)擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭(suo)菌和微小消化鏈(lian)球菌等引起的復雜性腹腔內感染(ran)。

   2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和(he)皮膚軟組織(zhi)感染(ran)。

   3）社區(qu)獲得性(xing)細菌(jun)性(xing)肺炎——由(you)敏感的肺炎(yan)鏈(lian)球(qiu)菌 (青霉素敏感(gan)菌株)，包(bao)括伴發菌血癥者、流感嗜血桿(gan)菌和嗜肺(fei)軍團菌等引起的社區獲得性細菌性肺(fei)炎。

2. 8歲以上兒(er)童(tong)患者

   由于在成年(nian)患者的(de)研究中觀(guan)察到接(jie)受(shou)替(ti)加環素治療(liao)者的(de)死亡率增加，未進一步評價兒童應用替(ti)加環素的(de)療(liao)效(xiao)與安全(quan)性，因(yin)此，不推薦(jian)18歲以下(xia)兒童使用。

   對于無(wu)其(qi)他藥物(wu)可用的感染(ran)，經有經驗的感染(ran)科醫(yi)生或臨床醫(yi)生討論后，本品適用于治療8歲及以上(shang)兒童患(huan)者(zhe)在(zai)下列(lie)情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染，包(bao)括：

1. 復雜性腹腔內(nei)感染（cIAI）——由敏(min)感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

2. 復雜性皮膚(fu)和皮膚(fu)軟組織感染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組織感染。

   用藥限制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替(ti)加環(huan)素(su)不適用于治療糖尿病(bing)足感染。在一項臨(lin)床研究中(zhong)未能證實替(ti)加環(huan)素(su)治療糖尿病(bing)足感染的非劣效性。

   替加環素不(bu)適用(yong)于治(zhi)療醫院獲(huo)得性(xing)或呼吸(xi)機相關性(xing)肺(fei)炎(yan)。在一項對照臨床研究中，替加環素治(zhi)療患者死亡率(lv)增(zeng)加和療效降低(di)。

   由于(yu)在(zai)成(cheng)年患(huan)者的研(yan)究中觀察(cha)到接受替加環素治療者的死亡率增加，因此(ci)未進(jin)一步評(ping)價兒童應(ying)用替加環素的療效(xiao)與安(an)全性。鑒(jian)于(yu)臨(lin)床(chuang)經驗十分(fen)有(you)限，對(dui)于(yu)8歲及以上兒童患者，替(ti)加環(huan)素僅(jin)限于治療(liao)其它抗(kang)生素不適用(yong)(yong)的(de)(de)復雜感(gan)染(ran)，并需經過(guo)有經驗的(de)(de)臨床醫生討論后(hou)方可使用(yong)(yong)。

   為(wei)了分離、鑒定(ding)病(bing)原(yuan)菌(jun)并明確其(qi)對替加(jia)環素的敏感性(xing)，應該留取合適標本(ben)進行細菌(jun)學檢(jian)測(ce)。在尚未(wei)獲知(zhi)這些試驗結果之前，可采用本(ben)品作為(wei)經驗性(xing)單藥治(zhi)療。

   為了減少耐藥(yao)細菌的出現并維(wei)持本(ben)品及其他(ta)抗菌藥(yao)物的有效性，本(ben)品應(ying)該僅(jin)用于(yu)治療(liao)確診或高度懷疑細菌所致的感染(ran)。一(yi)旦獲知(zhi)培(pei)養及藥(yao)敏試驗結果，應(ying)該據之(zhi)選擇或調整抗菌藥(yao)物治療(liao)。缺乏此類資料時，可根(gen)據當地流行(xing)病學和(he)敏感性模式選用經驗性治療(liao)藥(yao)物。

   【規格(ge)】

   50mg

   【用(yong)法用(yong)量】

   1、劑量和用法

   1）成人用藥

   靜脈滴注，推(tui)薦的給藥方案(an)為首(shou)劑100mg，然后，每(mei)12小時(shi)50mg。替(ti)加(jia)環(huan)素的靜脈滴注時(shi)間應該每12小時(shi)給藥一次(ci)，每次(ci)約30~60分鐘(zhong)。

   替加(jia)環素用于治(zhi)療(liao)復(fu)雜性(xing)皮(pi)膚(fu)和皮(pi)膚(fu)軟組織感(gan)染(ran)或(huo)復(fu)雜性(xing)腹腔(qiang)內(nei)感(gan)染(ran)的推薦療(liao)程為5~14天，治療社區(qu)獲(huo)得性細菌性肺炎的推(tui)薦療程為(wei)7～14天。治療療程應該根據感染的(de)嚴重程度及部位、患者的(de)臨床和細菌(jun)學進展情(qing)況而(er)定。

   輕至中度肝(gan)功能(neng)損害（Child Pugh分級A和B級）患(huan)(huan)者無需調整劑量。根(gen)據(ju)重度肝功能損害(hai)患(huan)(huan)者包括兒(er)童（Child Pugh分(fen)級C級）的(de)藥代動力學特征，替加環素的(de)劑量應(ying)降低50%。成人調整為起始(shi)劑量100mg，然后維持劑(ji)量降低(di)為每12小時25mg。重(zhong)度(du)肝功能損(sun)害患(huan)者(zhe)（Child Pugh分級(ji)C級）應謹慎用(yong)藥(yao)并監(jian)測治療(liao)反應。

   腎功(gong)能損害或接受(shou)血液透(tou)析(xi)患(huan)者(zhe)無需對替(ti)加環素進行劑量調整。

   2）兒童用藥

   8歲及(ji)以上兒童患者：

   替加環素(su)(su)僅(jin)限于治療其它抗生(sheng)素(su)(su)不(bu)適(shi)用的復雜感染，并需經(jing)過有經(jing)驗的臨(lin)床醫生(sheng)討論后(hou)方可使用，建議參考以(yi)下劑量(liang)：

• 8～11歲(sui)兒童(tong)患者應每12小時靜脈輸(shu)注1.2 mg/kg替加環(huan)素，最(zui)大(da)劑量為(wei)每12小時輸(shu)注(zhu)50 mg替加環素(su)。療程5～14天。

• 12～17歲兒童患者應(ying)每12小時輸(shu)注50 mg替加(jia)環素。療程(cheng)5～14天(tian)。

  推薦的兒(er)童劑量(liang)是基于藥代動力學研究中觀(guan)察到的暴露(lu)量(liang)，該研究中納入了(le)少量(liang)兒(er)童患者。在兒童患(huan)者(zhe)中(zhong)，替加環素輸注時間至少(shao)60分鐘。

  8歲以下兒童：

  尚未建立8歲以下(xia)兒(er)童(tong)使用替加環(huan)素的安全性和有效性，目前(qian)缺乏數(shu)據。由于本品會造成牙(ya)齒變色，8歲以下兒童禁用替加環素(su)。

  2、藥(yao)品配制與處理

  本品每瓶(ping)應該以5.3ml 0.9%氯化鈉注射液(ye)、5%葡萄糖注射液或者(zhe)乳酸林格氏注射液進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量(liang)6%，因此5ml的配(pei)制溶液(ye)相當于(yu)50mg藥(yao)物。）輕(qing)晃藥(yao)瓶(ping)直至藥(yao)物溶解。復溶溶液必須轉(zhuan)移并進一步稀(xi)釋，以供靜脈輸注。從藥(yao)瓶中抽取5ml溶液加入(ru)含(han)100ml液(ye)體(ti)的靜脈輸液(ye)袋中（100mg劑量配(pei)制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物(wu)的最高(gao)濃(nong)度應為1mg/ml。配制(zhi)的溶(rong)液(ye)顏色(se)(se)(se)應(ying)(ying)呈(cheng)黃色(se)(se)(se)至橙色(se)(se)(se)，如果(guo)不(bu)是，應(ying)(ying)將(jiang)此溶(rong)液(ye)丟棄。注(zhu)射用藥(yao)物在給藥(yao)之前(qian)應(ying)(ying)該肉眼(yan)檢(jian)查是否存在不(bu)溶(rong)性微粒(li)和(he)變色(se)(se)(se)（如綠色(se)(se)(se)或黑(hei)色(se)(se)(se)）。本品復溶(rong)后(hou)可在室溫（不(bu)超過(guo)25oC）下貯藏達24小(xiao)時（包括在本品小(xiao)瓶(ping)包裝中貯(zhu)藏達(da)6小時后(hou)在(zai)靜(jing)脈輸液袋(dai)袋(dai)中貯藏可達18小時）。一旦復(fu)溶后貯藏(zang)溫(wen)度(du)超過25oC，替加環素應立即被使用。相應地(di)若以(yi)0.9%氯化(hua)鈉注(zhu)射(she)液或5%葡萄糖注射液復(fu)溶后應(ying)立即轉移至靜脈輸(shu)液袋，在(zai)2~8℃冷藏條件下可貯(zhu)藏48小時(shi)。

  本品可通(tong)過專(zhuan)用輸液管或Y型管(guan)靜脈(mo)給(gei)藥(yao)。如果同一輸(shu)(shu)液管(guan)連續用(yong)于輸(shu)(shu)注多種(zhong)藥(yao)物(wu)，應該(gai)在輸(shu)(shu)注本品前后應用(yong)0.9%氯化鈉(na)注(zhu)射液(ye)或5%葡萄(tao)糖注射液(ye)沖洗管(guan)線。經共(gong)用管(guan)線給藥應該使(shi)用與(yu)替加環(huan)素(su)及其它任何(he)藥物相容的注射溶(rong)液(ye)。

  3、相容性

  相容的靜脈輸注溶(rong)液包括(kuo)0.9%氯化鈉注射液(ye)、5%葡萄糖注射液和(he)乳酸林(lin)格氏注射(she)液。

  當使用0.9%氯化鈉(na)注射液或(huo)5%葡萄糖注射液通過(guo)Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲(jia)氧氯普(pu)胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿(jian)和(he)妥布霉素(su)。

  4、不相容(rong)性(xing)

  下列藥物不應通過同一(yi)Y型管與替(ti)加環素同(tong)時給(gei)藥：兩(liang)性霉素B、兩性霉(mei)素(su)B脂質體復合物、地西泮、艾美(mei)拉(la)唑和奧美(mei)拉(la)唑。

  【不良(liang)反應】

  1、以下嚴重不良反應在此(ci)說明書的(de)其它部分進行論述

• 全因死亡率，見警(jing)示語和(he)【注意事項】。

• 在(zai)醫院獲(huo)得性肺炎中的死亡率不均衡和較低治愈率，見【注意事項】。

• 過敏反應，見【注意事項】。

• 肝(gan)臟不(bu)良反應，見(jian)【注意事(shi)項】。

• 胰腺炎，見【注意(yi)事(shi)項】。

  2、臨床(chuang)試驗(yan)經驗(yan)

  由(you)于臨(lin)床(chuang)研究(jiu)是在各種條件下(xia)進(jin)行的，一種藥物臨(lin)床(chuang)研究(jiu)所(suo)觀察到(dao)的不良反(fan)應發生率不能直接(jie)與另(ling)一種藥物臨床研究(jiu)所(suo)觀(guan)察到(dao)的不良反應(ying)發生(sheng)率(lv)進(jin)行(xing)比較，而(er)且也(ye)不能反映實際(ji)的不良反應(ying)發生(sheng)率(lv)。

  在多個臨床研(yan)究中，共有2514例(li)患者接(jie)受(shou)了替加環(huan)素治療，其中7%患者因治療中出現不良(liang)反應而中止替加環素治療，而所有對照組患者(zhe)中(zhong)6%因治療中(zhong)出現(xian)不良反(fan)應(ying)而(er)中(zhong)止(zhi)治療。表1所列為治愈訪視過程中，臨床研究接受治療的患者中的發生率(lv)≥2%的不良(liang)反應的發生率。

  表(biao)1.治愈訪視過程中，臨床研究接受治療的(de)患者中不良反應(ying)的(de)發生率(%) (≥2%)

1. 萬古霉(mei)素/氨曲(qu)南(nan)、亞胺培南(nan)/西司他丁、左(zuo)氧氟沙星和利奈唑胺。

2. 替加環素治(zhi)療組患者的(de)LFT異常(chang)情況更常(chang)見于(yu)治療(liao)期后，而對照組患者(zhe)更常(chang)見于(yu)治療(liao)中(zhong)。

   對全部13個設有對照組的III期(qi)和IV期臨床研究進行(xing)分析，接(jie)受替加環素(su)治療的受試者死亡率為4.0%（150/3788），接受對照(zhao)抗生素的死亡率為3.0% (110/3646)。在對(dui)這些(xie)研究(jiu)的匯總分析中，基(ji)于按研究(jiu)權重分層(ceng)的隨機(ji)效應模型，替加環素和對(dui)照藥(yao)物之間校正后(hou)的全因死亡(wang)率風險差(cha)異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見表2）。導致這種不平衡的原因未明，一般而(er)言，死亡是感染惡(e)化、感染并發癥或(huo)基礎疾(ji)病(bing)惡(e)化的結果(guo)。

CAP = 社(she)區獲得性肺炎；cIAI =復雜性腹(fu)腔(qiang)內感染；cSSSI =復雜性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組織感染(ran)； HAP =醫院獲得性肺炎；VAP = 呼吸(xi)機(ji)相關性肺炎；RP=耐藥菌(jun)；DFI=糖尿病足(zu)感染。

^*替(ti)加環素(su)治(zhi)療(liao)(liao)組和(he)對照(zhao)藥治(zhi)療(liao)(liao)組中(zhong)受試者死亡百分比的差異(yi)。采(cai)用不伴有連續性校正的正態近似法(fa)計算各種感染(ran)類型(xing)的95%CI。

^** 校正(zheng)的總體(ti)（基(ji)于(yu)按(an)研究權重分層(ceng)的隨(sui)機效應模型）風險差異及相應95%CI。

^a 這些為(wei)醫院獲得性肺(fei)炎（HAP）人群中的(de)亞(ya)組。

注：臨床試驗包(bao)括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在甲氧西(xi)林耐(nai)藥(yao)金黃色葡(pu)萄球(qiu)菌(jun)（MRSA）或萬(wan)古霉素耐(nai)藥腸球菌（VRE）感染(ran)受試者(zhe)中進行的革蘭氏陽性耐藥菌試驗】和(he)319（伴或不(bu)伴骨髓炎(yan)的糖尿病足感染）。

在獲批(pi)適應癥cSSSI、cIAI和CABP中進行的所有研(yan)究（包括(kuo)上市后研(yan)究一項(xiang)cSSSI研(yan)究(jiu)，兩項cIAI研(yan)究(jiu)）的(de)死亡(wang)率(lv)分析顯示，替加環素組和對照藥組的校正后死(si)亡率分別(bie)為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究(jiu)權(quan)重分層(ceng)的校正后死亡率風險(xian)差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照臨床研究中，替加環素(su)治療組(zu)患者感染(ran)相關嚴重不良反(fan)應的發生率較對照組(zu)高，分別為(wei)7.1%和5.3%。替加環素治療組膿毒癥/膿毒(du)性休克嚴重不良反應的(de)發(fa)生率較對(dui)照組(zu)高，分別為2.2%和1.1%。因為治療組(zu)間此(ci)亞組(zu)患(huan)者存在基線差(cha)異，所(suo)以結果(guo)與(yu)治療的關(guan)系不能明確。

接受(shou)替加環(huan)素治(zhi)療的患者在治(zhi)療后報告的AST和ALT異常頻率高于(yu)對照(zhao)藥物治療的(de)患者(zhe)（更常發生在治療期(qi)間(jian)）。

最常見(jian)不良反(fan)應為惡心、嘔吐，通常發生于治(zhi)療的第1～2天。大多數與替(ti)加環素和對照藥(yao)物相關的(de)(de)(de)惡心(xin)(xin)及嘔吐(tu)的(de)(de)(de)嚴重程度為(wei)輕至(zhi)中度。替(ti)加環素治療組患者(zhe)惡心(xin)(xin)的(de)(de)(de)發生率為(wei)26%（輕度占17%，中度(du)占8%，重度占(zhan)1%），嘔吐的發生率為18%（輕度(du)占(zhan)11%，中(zhong)度(du)占6% ，重度占1%）。

復雜性皮(pi)膚(fu)和皮(pi)膚(fu)軟組織感染（cSSSI）患(huan)者中，替加環(huan)素(su)治療組和萬古霉素(su)/氨曲南治療組惡心的發生率(lv)分(fen)別(bie)為 35%和 9 %，嘔吐的發生率分別為(wei)20%和4%。復雜性腹(fu)腔內感染（cIAI）患者中，替加環(huan)素治療組和亞胺(an)培(pei)南/西司他丁治療組惡(e)心(xin)的發生率分別為(wei)25% 和21%，嘔吐的發生率(lv)分別為20%和15%。社區獲得性(xing)細菌(jun)性(xing)肺炎（CABP）患者中，替加環素治療組和左(zuo)氧氟沙(sha)星治療組惡心的發生率分別為24% 和8%，嘔吐(tu)的發生率分(fen)別為16%和6%。

替加環素治療組與中止治療相(xiang)關的最常見原(yuan)因為(wei)惡心（1.6%）和嘔吐(tu)（1.3%）。對(dui)照組(zu)與中止(zhi)治療相關的最常見不良事件為(wei)惡心(xin)（<1%）。

部分不(bu)良反應描述

抗(kang)生(sheng)素類效應：

偽(wei)膜(mo)性結腸炎(yan)，嚴重程度可以為輕(qing)度至威脅生命。

非敏(min)感性(xing)微生(sheng)(sheng)物過度生(sheng)(sheng)長，包括真(zhen)菌。

四環素(su)類效(xiao)應：

甘氨酰環素類(lei)抗生(sheng)素在結(jie)構上(shang)與四環素類(lei)抗生(sheng)素相似。四環素類(lei)不良(liang)反應可能(neng)包括光敏(min)感、假性腦瘤、胰腺炎(yan)和抗合成代謝作用，導(dao)致BUN升高(gao)、氮質血癥、酸中毒和(he)高(gao)磷血癥。

如果在牙(ya)齒發育期間(jian)使用替(ti)加環素，可能導(dao)致永(yong)久性牙(ya)齒變色。

下列不良反應在(zai)接受替加環素治療的臨床試驗(yan)患者中有(you)報道（<2%）：

全身性不良事件： 注射(she)部位炎癥，注射部(bu)(bu)位疼痛(tong)，注(zhu)射部(bu)(bu)位反(fan)應，膿(nong)毒性休克(ke)，過敏(min)反(fan)應，寒戰，注(zhu)射部(bu)(bu)位水腫，注(zhu)射部(bu)(bu)位靜脈炎(yan)

心血管系統： 血(xue)栓性(xing)靜脈炎

消(xiao)化系統： 厭食，黃疸，大便異常

代(dai)謝/營(ying)養(yang)系(xi)統： 肌(ji)酐水平升高，低鈣(gai)血癥，低血糖(tang)癥

特(te)殊感覺： 味覺倒錯(cuo)

血液淋巴(ba)系統(tong)： 活化(hua)部分凝血活酶時間（aPTT）延長，凝血酶原時間(jian)（PT）延長，嗜酸(suan)性粒細胞增多(duo)，國際標準化比率（INR）升高，血(xue)小板減少

皮膚及(ji)其附屬結構：瘙癢(yang)

泌(mi)尿生殖系統(tong)： 陰道念(nian)珠(zhu)菌病，陰道炎，白帶過多

3、上市后經驗

下述為替加環素上(shang)市后使用過程中出現的(de)不良(liang)(liang)反(fan)應，由于這些不良(liang)(liang)反(fan)應屬于自(zi)發性報告，而且人群數量(liang)難以(yi)確定，所以(yi)不太可能可靠地評(ping)估它(ta)們(men)的(de)發生率，或者建立與藥物暴露的(de)因(yin)果(guo)關系。

• 過(guo)敏反應

• 急性胰腺炎

• 肝(gan)臟膽汁瘀積和(he)黃疸

• 嚴重皮(pi)膚反應，包括(kuo)Stevens-Johnson綜合征

• 糖(tang)尿(niao)病(bing)和(he)非糖(tang)尿(niao)病(bing)患者的(de)癥狀性(xing)低(di)血糖(tang)

  4、不良反應列表(biao)

  下(xia)面列(lie)表顯示(shi)使用替加(jia)環(huan)素時(shi)報告(gao)的不良反應(ying)，包括臨(lin)床試驗和上市后經驗。

系統器官分類(lei)	極為常見 ≥ 1/10	常見 ≥ 1/100且(qie)< 1/10	不常見 ≥ 1/1,000且< 1/100	頻率未知 （無法從現(xian)有數據估(gu)算(suan)）
感染和侵染		敗血癥(zheng)/感(gan)(gan)染性休(xiu)克、肺炎(yan)、膿腫、感(gan)(gan)染
血液和淋巴系統(tong)疾病(bing)		活化部分凝血活酶(mei)時間（aPTT）延長(chang)、凝血酶原時間（PT）延長	血小板(ban)減少癥(zheng)、國際(ji)標(biao)準(zhun)化比值（INR）升高(gao)	低纖維蛋(dan)白(bai)原血(xue)癥
免疫系(xi)統異常				過(guo)敏(min)/過(guo)敏樣(yang)反應*
代謝疾病和營養失調		低(di)血(xue)糖、低(di)蛋白血(xue)癥
神經系統疾病		眩暈
血管(guan)疾病(bing)		靜脈炎	血栓性靜脈炎
胃腸道疾病	惡心、嘔(ou)吐(tu)、腹瀉	腹痛、消化不良、厭食(shi)	急性(xing)胰腺炎
肝膽(dan)疾病		血清天冬氨(an)酸轉氨(an)酶(mei)（AST）升高、血清丙氨酸(suan)氨基轉(zhuan)移酶（ALT）升(sheng)高、高膽紅素血(xue)癥	黃疸、肝損(sun)傷，大部分(fen)為(wei)膽汁阻塞性	肝功能衰竭(jie)*
皮膚和皮下(xia)組織疾病(bing)		瘙癢(yang)、皮疹		嚴重皮膚(fu)反應，包括Stevens-Johnson綜合征*
全身異常和給藥部位反應		愈合(he)能力下(xia)降、注射部位(wei)反(fan)應、頭痛	注(zhu)射部(bu)(bu)(bu)位(wei)炎(yan)癥反應(ying)、注(zhu)射部(bu)(bu)(bu)位(wei)疼痛(tong)、注(zhu)射部(bu)(bu)(bu)位(wei)水腫、注(zhu)射部(bu)(bu)(bu)位(wei)靜脈炎(yan)
實驗(yan)室檢查		血(xue)清淀粉酶升高、血(xue)尿素氮（BUN）升高(gao)
*上市后發(fa)現(xian)的ADR

5、兒(er)童人(ren)群

從兩項藥代動力學（PK）研(yan)究(jiu)獲得的安全性數據非常有限。在這兩項研(yan)究(jiu)中(zhong)，替(ti)加環素組沒有觀察到新的或非預期安全問題。

一項(xiang)開放性、劑量遞增、單劑量PK研究在25名最近從感染中(zhong)康復(fu)的8至16歲兒(er)童中研究了替(ti)加(jia)環(huan)素的(de)安全(quan)性。在(zai)這25名受試者中，替加環素的(de)不良反應特性與在成人中的(de)大(da)體一致。

另(ling)外一項開放性、劑量(liang)遞增、多(duo)劑量(liang)PK研究在(zai)58名(ming)8至11歲兒童(tong)（15名患(huan)有cSSSI、24名患有cIAI及19名(ming)患有社區(qu)獲得性肺(fei)炎(yan)）中研究(jiu)了(le)替加(jia)環素的安全(quan)性。在這58名(ming)受試者中(zhong)，替加環素的不良反應特(te)性(xing)與(yu)在成人中(zhong)的大(da)體(ti)一致，但惡心（48.3%）、嘔吐（46.6%）和血(xue)清脂肪酶升高（6.9%）在(zai)兒(er)童(tong)中比在(zai)成人中更(geng)常見。

疑似不(bu)良反應的報告(gao)

藥物(wu)批準后報告(gao)疑似(si)不良反(fan)應(ying)很重要。這樣能繼續監測藥物(wu)的(de)益處/風險平衡(heng)。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥物反應包括過(guo)敏反應。

對(dui)四環素(su)(su)類抗生素(su)(su)過敏(min)的患者可能對(dui)替加環素(su)(su)過敏(min)。

本品禁(jin)用(yong)于(yu)已明確對(dui)牛乳過(guo)敏的患者。

【注意事(shi)項】

1. 警告(gao)

   1）全因死亡(wang)率(lv)

   III期和(he)IV期臨床(chuang)研(yan)究的(de)薈萃分(fen)析發(fa)現，與(yu)對照藥組相比，替加(jia)環(huan)素(su)組受試者全(quan)(quan)因死(si)亡率升高。在全(quan)(quan)部13個設(she)有(you)對(dui)照組的III期(qi)和(he)IV期臨床研究中，接(jie)受替加(jia)環素治療(liao)的受試者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率(lv)為3.0% (110/3646)。在(zai)對這些研究的匯(hui)合分析中，基于按研究權(quan)重(zhong)分層的隨機效應(ying)模(mo)型，替加環(huan)素和(he)對照藥物之間(jian)校正后的全因死亡率(lv)風險差異為(wei)0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲批適應(ying)癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進行的(de)(de)所有研究（包(bao)括上市后研究）的(de)(de)死亡率分析顯示，替加環素組(zu)和(he)對照藥組(zu)的校正后死亡率(lv)分別(bie)為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研(yan)究權重分層的校正后死亡(wang)率風險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導致(zhi)這一死亡率差異的原因(yin)不明。選(xuan)擇治療(liao)藥物時(shi)應(ying)(ying)考慮到這種全因(yin)死亡率的升(sheng)高。總體而言，死亡是(shi)由于感染惡化、感染并發癥(zheng)或基礎合(he)并癥(zheng)所致(zhi)。只有(you)(you)當沒有(you)(you)合(he)適(shi)的替代(dai)療(liao)法時(shi)，替加環素應(ying)(ying)該繼續(xu)用(yong)于臨床（見警(jing)示語(yu)、【適(shi)應(ying)(ying)癥(zheng)】、【用(yong)法用(yong)量】、【注意事(shi)項】及【不良反應(ying)(ying)】）。

   在復雜性皮膚和軟組織感染（cSSSI）、復雜性腹(fu)腔內感染（cIAI）、糖尿病(bing)足感染、醫(yi)院獲(huo)得(de)性(xing)肺炎臨(lin)床研究以(yi)及耐藥(yao)性(xing)病(bing)原(yuan)體研究中，觀察到接受替(ti)加環素治療的(de)患者的(de)死亡率在(zai)數值上高于對(dui)照治療。這(zhe)些(xie)結果的(de)原(yuan)因仍然未知，但不能排(pai)除(chu)療效和安全性(xing)比對(dui)照藥(yao)物差(cha)。

   在醫院獲(huo)得性肺炎(yan)中的死(si)亡率不均(jun)衡和較低治愈率

   一項醫院獲得性肺炎(yan)（包括呼吸機相關性肺炎）患者的研究(jiu)未能(neng)證明替加(jia)環素(su)的有效性。該(gai)研究(jiu)中(zhong)，患者被隨機(ji)分配(pei)進入替加(jia)環素(su)組（首劑100mg，然后每12小(xiao)時50mg）或對(dui)照藥(yao)組。此外，患者被(bei)允(yun)許接受(shou)特定的(de)輔助(zhu)療(liao)法。接受(shou)替加環(huan)素治療(liao)的(de)呼吸機相(xiang)(xiang)關(guan)性(xing)肺炎患者亞組與對(dui)照藥(yao)組相(xiang)(xiang)比，治愈率較低(di)（臨床可評價人(ren)群47.9%比70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死亡率(lv)較高（25/131 【19.1%】 比15/122 【12.3%】）。特別(bie)(bie)是呼吸機相關性肺炎及(ji)基(ji)線有菌血癥的患者接(jie)受替加環素治(zhi)療后死(si)亡率(lv)高于(yu)對照組，分別(bie)(bie)為9/18（50.0%）及(ji)1/13（7.7%）。

   2）過敏反應

   幾乎所(suo)有(you)的(de)抗菌藥物(wu)（包括替(ti)(ti)加(jia)環素）都(dou)曾報道(dao)有(you)過敏反應，并且可危及生(sheng)命。替(ti)(ti)加(jia)環素在結構上(shang)與(yu)四環素類抗生(sheng)素相(xiang)似，因此，四環素類抗生(sheng)素過敏的(de)患(huan)者應避(bi)免使(shi)用替(ti)(ti)加(jia)環素。

   3）肝臟(zang)反應

   在接受替加環素治療(liao)的患者中報告肝臟損傷病例，主(zhu)要為膽汁(zhi)淤積性，包(bao)括一些(xie)致死性肝功能衰竭病(bing)例。在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發生嚴重的(de)肝功能障(zhang)礙和肝衰竭的(de)個(ge)案報道。其(qi)中的一(yi)些患者還(huan)接受了(le)多種(zhong)并用藥(yao)品(pin)。盡管替加環(huan)素治療患者中發生的肝功能衰(shuai)竭可(ke)能是由于基礎病癥(zheng)或伴隨藥(yao)物，但仍(reng)應該考慮替加環素(su)在(zai)這些事件(jian)中的可能作用。應監測接受替(ti)加環素治(zhi)療的(de)肝(gan)功能檢查異常(chang)的(de)患(huan)者，防(fang)止肝(gan)功能繼續惡化并評價替(ti)加環素治(zhi)療的(de)風險和利益。肝(gan)功能障礙可(ke)能在停藥后發生。

   4）胰腺炎(yan)

   已有與(yu)替加(jia)環素(su)給藥相(xiang)關(guan)的(de)急(ji)(ji)性(xing)胰(yi)腺炎(yan)(yan)，包括致(zhi)死性(xing)病例的(de)報道。對服用(yong)替加(jia)環素(su)并出(chu)現提(ti)示急(ji)(ji)性(xing)胰(yi)腺炎(yan)(yan)的(de)臨床(chuang)癥狀(zhuang)、指征或實驗室檢測(ce)指標異(yi)常(chang)的(de)患者需考慮診斷為急(ji)(ji)性(xing)胰(yi)腺炎(yan)(yan)。絕大多(duo)數(shu)報告的病(bing)例在至少治療1周后發生(sheng)。在無已(yi)知胰(yi)腺炎(yan)(yan)危險(xian)因素(su)的患(huan)(huan)者(zhe)中已(yi)有相關病例報導(dao)。患(huan)(huan)者(zhe)通常在停用替加環素(su)后癥(zheng)狀改善。對懷疑出現胰(yi)腺炎(yan)(yan)的患(huan)(huan)者(zhe)應考慮停止替加環素(su)治(zhi)療。

   5）胎兒損害

   妊(ren)娠婦女應(ying)(ying)用(yong)本品(pin)時可導致(zhi)胎(tai)兒受到傷(shang)害(hai)。如果患(huan)者在應(ying)(ying)用(yong)替(ti)(ti)加(jia)環素(su)(su)期間妊(ren)娠，應(ying)(ying)該(gai)告知患(huan)者其對胎(tai)兒的潛在危害(hai)。動物(wu)研究結果提(ti)示，替(ti)(ti)加(jia)環素(su)(su)可透過胎(tai)盤在胎(tai)兒組織中被發現。替(ti)(ti)加(jia)環素(su)(su)可致(zhi)胎(tai)鼠和胎(tai)兔體重減輕（合(he)并相(xiang)應(ying)(ying)的骨化延遲）、家(jia)兔死胎(tai)。

   6）牙齒(chi)變(bian)色(se)

   在大鼠中進行的替加(jia)環(huan)素研究(jiu)顯示(shi)骨(gu)變色。在牙(ya)齒發育(yu)期(qi)間（妊娠后半期(qi)、嬰兒期(qi)以及8歲以下兒童(tong)期）使用本品(pin)可導(dao)致牙齒永久性變色（黃色-灰色(se)-棕色）。大鼠(shu)研究結果顯示(shi)替加環素可致骨骼變色。因此，在牙齒(chi)發育期間(jian)，除(chu)非其它藥物無效或禁忌使用，否則不(bu)應使用本品。

   7）艱難(nan)梭(suo)菌相關(guan)性腹瀉

   幾(ji)乎所有(you)的抗生素使用(yong)中均有(you)發生艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加(jia)環素。嚴重程度從輕度腹瀉(xie)到致(zhi)死性(xing)結腸炎。抗(kang)生素治療(liao)會(hui)改(gai)變(bian)腸道正(zheng)常菌(jun)群，導致(zhi)艱難梭菌(jun)的過度繁殖。

   艱難梭菌(jun)產生毒素A和B，這些毒(du)素導致了CDAD的發(fa)生發(fa)展。艱難梭菌(jun)高產毒菌(jun)株導(dao)致發(fa)病率和病死率的升高，用抗生素(su)治(zhi)療(liao)這(zhe)些感染常常難以(yi)治(zhi)愈，故可能(neng)需要接(jie)受(shou)結腸切除術。在接(jie)受(shou)抗生素(su)治(zhi)療(liao)后發(fa)生腹(fu)瀉(xie)的患者，應該考慮(lv)有CDAD的可能。因有報道CDAD發生(sheng)在抗生(sheng)素使(shi)用后兩個(ge)多(duo)月，故應仔(zi)細(xi)了解病史(shi)。

   如果(guo)懷(huai)疑或確(que)診是CDAD，正在使(shi)(shi)用的(de)但(dan)不能直接(jie)抑制艱難梭菌的(de)抗(kang)生素要停(ting)用。根(gen)據臨床指征，適當地補充液體(ti)(ti)、電解質和蛋白質，使(shi)(shi)用抗(kang)生素治療艱難梭菌并且進行(xing)外科評估。

   2、一(yi)般注(zhu)意(yi)事項

   1）腸穿孔患者出現膿毒癥/膿(nong)毒性休克

   應避免單用(yong)本(ben)品治療繼發于臨床表(biao)現明顯(xian)的腸穿孔的復雜(za)性腹腔內感染(ran)（cIAI）。在cIAI III 期和(he) IV 期的臨床研究中（n=2775），1382 名接受替加環(huan)素治(zhi)療的受試者中(zhong)有 140 名出現腸穿孔，同時在 1393 名接受對照藥物治療的受試(shi)者中有 142 名出現腸穿(chuan)孔(kong)。在這些患(huan)者中，140 名接受替(ti)加環素(su)治療患(huan)者中有(you) 8 名發生膿毒癥/膿毒性(xing)休克，同(tong)時(shi)在 142 名接受對(dui)照藥物(wu)治療(liao)的受試者中有 8 名(ming)發生膿毒癥/膿(nong)毒性休克。此(ci)結果與治療的關(guan)系尚(shang)未確證。

   2）四環(huan)素類藥物不良反(fan)應(ying)

   替加環素在結構上與(yu)四環素類抗菌藥物相(xiang)似(si)，可能存在(zai)相(xiang)似(si)的不良反應(ying)。此類不良反應(ying)包括：光敏感(gan)性(xing)、假性(xing)腦瘤、胰腺(xian)炎以及抑制蛋白合成作用（后者導致BUN升高、氮質血(xue)癥、酸中(zhong)毒和高磷酸鹽血(xue)癥）。

   在cIAI患者中進行的臨床試驗中，手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者，以監測二重感染。

   如果開始替加環素治療(liao)后發現cSSSI或cIAI以外的(de)(de)感染灶，應該考慮采用(yong)治療當前(qian)特定(ding)感染類(lei)型的(de)(de)有效(xiao)的(de)(de)其他抗(kang)菌治療方案。

   替加環素尚未被批(pi)準用于復雜性(xing)(xing)皮膚和(he)軟組織感染、復雜性(xing)(xing)腹內感染、社區獲得性(xing)(xing)細菌性(xing)(xing)肺炎（CABP）以外的其他(ta)臨床適應癥。不(bu)建議(yi)將替(ti)加環素(su)用于尚(shang)未批(pi)準的適應癥。

   3）耐藥(yao)菌(jun)的出現(xian)

   在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處(chu)方本品不(bu)僅(jin)不(bu)會使患(huan)者(zhe)獲益，還會增加耐藥菌出現的危險性。

   在(zai)伴有(you)(you)重(zhong)度基礎(chu)疾病的患者(zhe)中，使用替加環素治療(liao)感染的經驗有(you)(you)限。

   在(zai)復雜性(xing)皮膚(fu)和軟組織感染臨床試驗(yan)中(zhong)，替加環素治療組最常(chang)見的感染類型是蜂窩組織炎（58.6%），其(qi)次是重度膿(nong)腫（24.9%）。伴有重度基礎疾(ji)病的患者（如免疫功能受損(sun)）、褥瘡感染患者或(huo)感染需(xu)要14天以(yi)上治療的患者(zhe)(zhe)（如(ru)壞死性(xing)筋膜(mo)炎）沒有入(ru)組。少數(shu)入(ru)組患者(zhe)(zhe)有伴(ban)隨疾病，如(ru)糖(tang)尿病（25.8%）、周圍(wei)血管疾病(bing)（10.4%）、靜脈(mo)內藥物(wu)濫用（4.0%）和HIV感(gan)染（1.2%）。在同(tong)時(shi)發(fa)生菌血癥的患者中（3.4%），治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)經驗也有限(xian)。因此，這些患者應(ying)該謹慎(shen)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)。在糖尿病(bing)足感染患者中(zhong)進(jin)行的一項(xiang)大規模研究中(zhong)，結果顯(xian)示(shi)替(ti)加(jia)環素(su)的效果不(bu)如對照藥物，因此，不(bu)建議在這些患者中(zhong)使用替(ti)加(jia)環素(su)。

   在復雜(za)性(xing)腹內感(gan)染(ran)臨床(chuang)試驗(yan)中(zhong)，替加(jia)環素治療組(zu)最常見的感(gan)染(ran)類(lei)型是(shi)復雜(za)性(xing)闌尾炎（50.3%），其次是較少報告的(de)其他診斷(duan)，如復(fu)雜性膽囊炎(yan)（9.6%）、腸穿孔(kong)（9.6%）、腹(fu)腔(qiang)內膿腫（8.7%）、胃或十二(er)指腸潰(kui)瘍(yang)穿孔(kong)（8.3%）、腹(fu)膜炎（6.2%）和復(fu)雜性憩(qi)室炎（6.0%）。在這些患(huan)者中，77.8%伴(ban)有外科(ke)臨(lin)床癥狀表現明顯的腹膜炎。少數患(huan)者(zhe)伴(ban)有重度基礎疾病，如免疫功能受損患(huan)者(zhe)，APACHE II評分>15的(de)患(huan)者（3.3%）或外科(ke)臨床(chuang)癥狀表(biao)現明顯的多發性腹內膿腫患者（11.4%）。在同時發(fa)生菌(jun)血癥(zheng)的患者(zhe)中（5.6%），治(zhi)療經驗也有限。因此，這些(xie)患(huan)者應該謹慎治(zhi)療。

   在繼發于(yu)臨床上明顯的腸(chang)穿孔(kong)的復雜性(xing)腹內感染(ran)（cIAI）重病患(huan)者，或(huo)初期膿(nong)毒(du)癥或(huo)膿(nong)毒(du)性休(xiu)克患(huan)者中，使(shi)用替加環素時應該考慮聯合抗菌治療(liao)。

   尚未明確膽汁(zhi)淤(yu)積對(dui)替加環素藥(yao)代動(dong)力學的(de)影響。膽汁(zhi)排泄大約占替加環素總體(ti)排泄的(de)50%。因(yin)此(ci)，應該密(mi)切監(jian)測發生膽汁淤積的患(huan)者。

   如果替加環素與抗凝血(xue)(xue)劑同時給藥，應該(gai)使用凝血(xue)(xue)酶原(yuan)時間或其(qi)他合適的抗凝試(shi)驗(yan)監測患(huan)者。

   幾乎所有抗菌(jun)藥(yao)(yao)都(dou)報告偽膜性結腸炎，其(qi)嚴重(zhong)程(cheng)度(du)可以是輕(qing)度(du)至威脅生命。因(yin)此(ci)，如果(guo)患者(zhe)在任何抗菌(jun)藥(yao)(yao)給藥(yao)(yao)期間或給藥(yao)(yao)后發生腹瀉，應該考慮這(zhe)個診(zhen)斷(duan)，這(zhe)很重(zhong)要(yao)。

   4）兒童人群

   鑒于臨床經(jing)驗十分有限，對于8歲及(ji)以(yi)上兒童患者，替加環素僅限于治療其它抗生素不適用(yong)的(de)復雜(za)感染，并需(xu)經(jing)過有經(jing)驗(yan)的(de)臨(lin)床(chuang)醫(yi)生討論(lun)后(hou)方可使用(yong)。

   在兒(er)童(tong)和青(qing)少(shao)年中，惡心和嘔吐是很(hen)常見的(de)不良反應。應注意可能(neng)會發(fa)生的(de)脫(tuo)水(shui)。在兒(er)童(tong)患者中，替加環(huan)素的(de)輸注時間至少(shao)60分鐘。

   據報告，腹(fu)痛在兒童中如在成人中一樣常見。腹(fu)痛可能是胰腺(xian)炎的征象。如果出現胰腺(xian)炎，應停止替(ti)加環素治療。

   在開始(shi)替加環素治(zhi)療(liao)(liao)之(zhi)前應(ying)監(jian)測肝功能檢查(cha)、凝(ning)血參(can)(can)數、血液學參(can)(can)數、淀粉酶和脂肪酶，且(qie)在治(zhi)療(liao)(liao)期(qi)間(jian)也(ye)應(ying)定期(qi)進行這些(xie)監(jian)測。

   8歲以(yi)下兒(er)童(tong)禁用替(ti)加環素(su)，因為該年齡段尚缺乏安全性和(he)療(liao)效數(shu)據(ju)且本品可能會造成永久(jiu)性牙齒變色(se)。

   3、患者須知

   應該(gai)(gai)告知患者，包括本(ben)品(pin)(pin)在內(nei)的抗菌(jun)藥物(wu)應該(gai)(gai)僅用(yong)于治療(liao)(liao)細菌(jun)感(gan)染。不(bu)能用(yong)于治療(liao)(liao)病毒感(gan)染（如普通(tong)感(gan)冒(mao)）。當采用(yong)本(ben)品(pin)(pin)治療(liao)(liao)細菌(jun)感(gan)染時，應該(gai)(gai)告知患者，盡管療(liao)(liao)程(cheng)早期通(tong)常可感(gan)覺病情好(hao)轉(zhuan)，但藥物(wu)應該(gai)(gai)繼續(xu)使(shi)用(yong)。遺(yi)漏給(gei)藥或未完成全部治療(liao)(liao)過程(cheng)可導致(zhi)：(1) 降低(di)及時治療(liao)的有效性；(2) 增加(jia)細(xi)菌(jun)出現耐藥的可能(neng)性，使得將來(lai)不(bu)能(neng)應用本品或其他抗菌(jun)藥物(wu)治療。

   腹(fu)瀉(xie)是由(you)抗生(sheng)素(su)引起的(de)常見問題，通常在(zai)停用抗生(sheng)素(su)后(hou)(hou)終止(zhi)。有(you)時在(zai)開始接受(shou)抗生(sheng)素(su)治療(liao)后(hou)(hou)，甚至在(zai)最后(hou)(hou)一(yi)劑抗生(sheng)素(su)后(hou)(hou)的(de)兩個月或(huo)數月，患者(zhe)會有(you)水樣便和血便（有(you)或(huo)沒有(you)胃痙攣(luan)和發(fa)熱）。如果發(fa)生(sheng)，患者(zhe)應(ying)該盡快告(gao)知(zhi)醫生(sheng)。

   4、對(dui)駕(jia)駛和機(ji)器操(cao)作能力的影響

   可能發生頭暈(yun)，這會影響駕駛和機器操(cao)作能力。

   5、其他(ta)

   替加(jia)環素在有嚴重基礎疾病的(de)感染(ran)患者中的(de)治療經驗(yan)有限。

   本(ben)品(pin)輔料(liao)中(zhong)包含(han)牛(niu)(niu)源性乳(ru)(ru)(ru)糖，因此可能含(han)有微量的牛(niu)(niu)乳(ru)(ru)(ru)蛋白（牛(niu)(niu)乳(ru)(ru)(ru)過(guo)(guo)敏(min)原）。已明確(que)對(dui)(dui)牛(niu)(niu)乳(ru)(ru)(ru)過(guo)(guo)敏(min)的患者禁(jin)(jin)用本(ben)品(pin)（參見(jian)【禁(jin)(jin)忌】），疑似對(dui)(dui)牛(niu)(niu)乳(ru)(ru)(ru)過(guo)(guo)敏(min)的患者慎用本(ben)品(pin)，尤(you)其是兒(er)童。使(shi)用本(ben)品(pin)治療(liao)過(guo)(guo)程中(zhong)如(ru)出現過(guo)(guo)敏(min)癥狀，應(ying)考慮牛(niu)(niu)乳(ru)(ru)(ru)蛋白引起的過(guo)(guo)敏(min)反應(ying)（參見(jian)【禁(jin)(jin)忌】），應(ying)停用本(ben)品(pin)，并對(dui)(dui)患者的病癥進行(xing)相應(ying)治療(liao)。

   【孕婦(fu)(fu)及哺乳(ru)期婦(fu)(fu)女用藥】

   妊娠期婦女

   致畸效(xiao)應

   妊娠婦女服用替加環(huan)素可能引起胎兒毒性(xing)（見【生(sheng)殖毒性(xing)】項下相(xiang)關內容）。

   尚未有(you)在(zai)(zai)妊(ren)娠婦女(nv)中進行關于(yu)替加環素(su)的、足夠的、對(dui)照良(liang)好的研究。本品只有(you)在(zai)(zai)對(dui)胎兒的潛(qian)在(zai)(zai)利益超過潛(qian)在(zai)(zai)風險時(shi)才可考慮在(zai)(zai)妊(ren)娠期間(jian)使用。

   哺(bu)乳期婦女

   應用¹⁴C標記的替(ti)加環(huan)素進行動物(wu)研究，結果提(ti)示(shi)替(ti)加環(huan)素易于經泌乳大(da)鼠的乳汁(zhi)分泌。替(ti)加環(huan)素口服(fu)生(sheng)物(wu)利用度(du)有限，與此(ci)一致的是，哺乳小(xiao)狗經母(mu)乳喂養(yang)獲得的替(ti)加環(huan)素全身暴露量微乎其微。

   尚不(bu)清楚本品是否(fou)經(jing)人(ren)乳分(fen)泌。因為許多藥物經(jing)人(ren)乳分(fen)泌，所以本品應用(yong)于(yu)乳母(mu)時應謹慎。

   【兒童用(yong)藥(yao)】

   由于在成(cheng)年患者(zhe)的研究中觀察到接(jie)受替加環素(su)治療者(zhe)的死亡率增加，因此未進一步評(ping)價兒童應用(yong)替加環素(su)的療效與安(an)全性。因此，不(bu)推薦18歲(sui)以下(xia)兒童(tong)使用。

   對(dui)于無其他藥物可用的(de)感(gan)染(ran)，經(jing)(jing)有經(jing)(jing)驗的(de)感(gan)染(ran)科醫(yi)生或臨床醫(yi)生討(tao)論后，本品(pin)適用于治療8歲(sui)及以上兒童(tong)患者在下列情況下由(you)特(te)定細菌(jun)的敏感菌(jun)株所致感染。基(ji)于兒科患者藥(yao)代動力(li)學研究的數據(ju)，推薦了8至(zhi)17歲兒科患者(zhe)的(de)用(yong)(yong)藥劑量（見【用(yong)(yong)法用(yong)(yong)量】），以在沒有其他可用(yong)(yong)抗菌藥物的(de)情況下參考。

   因(yin)為藥物(wu)對牙(ya)齒發育(yu)的作用，不推(tui)薦用于(yu)8歲以下患者。

   【老年用(yong)藥】

   在III期臨床試(shi)驗共2514名(ming)接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上(shang)共288名。這些(xie)老年(nian)(nian)(nian)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)在(zai)總體安全性或療效上(shang)與年(nian)(nian)(nian)輕患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)相比無非(fei)預期的差異，但(dan)不(bu)能除外一些(xie)老年(nian)(nian)(nian)患(huan)(huan)者(zhe)(zhe)更容易出現(xian)不(bu)良事件。

   在使用單劑量為(wei)100 mg替加環素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

   【藥物相互作用】

   在藥物相互作用研(yan)究(jiu)中，同時給予健康(kang)受試者本品（首劑100mg，然(ran)后每12小時(shi)50mg）和地高辛（首劑0.5mg繼(ji)之0.25mg口服，每24小時一次）。替加環素能使地高辛的C_max輕度降低13%，但對地高辛的AUC或清(qing)除(chu)率(lv)并無影(ying)響。以ECG間期(qi)改變作為(wei)衡量標準，C_max的(de)輕度改變并未(wei)影響地高(gao)辛的(de)穩態(tai)藥效學(xue)效應。另外，地高(gao)辛不影響替加環素的(de)藥代(dai)動力學(xue)特性。因此，本品與地高(gao)辛合用時兩者均無需(xu)調整劑量(liang)。

   健(jian)康受試者(zhe)同時應用本(ben)品(pin)（首劑100mg，然后每12小時50mg）和華法令(ling)（單劑量25mg）可(ke)導致R-華法(fa)令和S-華法(fa)令的清除(chu)率分別減少40%和23%，C_max分別升(sheng)高38%和(he)43%，AUC分別增加68%和(he)29%。替加環素未顯著改變華法令對INR的影(ying)響(xiang)(xiang)。另外，華(hua)法(fa)令未對替加環素的藥(yao)代動力學(xue)特性造成影(ying)響(xiang)(xiang)。然而，替加環素與(yu)華(hua)法(fa)令合(he)并用藥(yao)應該監(jian)測凝血酶原時間或(huo)其(qi)他(ta)合(he)適的抗凝試驗。

   人肝微粒體(ti)體(ti)外研究結果提示，替加環(huan)素不抑制下列(lie)6種細胞(bao)色素(su)P450（CYP）亞型所(suo)介導的代謝過程(cheng)：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預(yu)期替加環(huan)素(su)不會改(gai)變需經上(shang)述代(dai)謝(xie)酶代(dai)謝(xie)的藥物的代(dai)謝(xie)過(guo)程(cheng)。另外，因為(wei)替加環(huan)素(su)的代(dai)謝(xie)并不廣泛，預(yu)期那(nei)些抑制(zhi)或(huo)誘導這些CYP450亞型活性的藥(yao)物不會影響(xiang)本品(pin)的清除率。

   使用Caco-2細胞(bao)進行的體外(wai)研(yan)究(jiu)顯示，替(ti)加環素沒(mei)有抑(yi)制地高(gao)辛外(wai)排，這表明替(ti)加環素并非P-糖蛋(dan)白（P-gp）抑制劑。此體(ti)外信(xin)息(xi)與上述體(ti)內藥物(wu)相(xiang)互作用(yong)研究中(zhong)替加環(huan)素(su)對地高辛(xin)清除率(lv)無影響(xiang)的(de)這一發現相(xiang)符(fu)。

   使用過量表達P-gp的(de)細胞(bao)系(xi)進行的(de)一項體外研究(jiu)顯(xian)示，替加環(huan)素是(shi)P-gp的底物。對于P-gp介導的轉運(yun)在(zai)替加環素體內處置過程中(zhong)的潛在(zai)作用，目前尚(shang)不(bu)清(qing)楚(chu)。與P-gp抑制劑（例(li)如酮(tong)康唑或環孢素）或P-gp誘導(dao)劑（例如(ru)利福平）合用可能會影響(xiang)替加環素的藥(yao)代動力學(xue)。

   抗生素(su)與口(kou)服(fu)(fu)避孕藥同時(shi)使(shi)用(yong)可導致口(kou)服(fu)(fu)避孕藥作用(yong)降低。

   【藥物過量】

   替(ti)加環素過量尚(shang)無(wu)特(te)殊治療措施。單劑(ji)量靜(jing)脈給(gei)予(yu)健康志(zhi)愿(yuan)者替(ti)加環素300mg（60分鐘(zhong)以(yi)上）可導致惡心和嘔吐的發生率增加(jia)。血液透(tou)析不能顯著清除替加(jia)環素。

   【藥理毒理】

   藥理作用

   替加(jia)環素通過與(yu)核糖體(ti)30S亞單位結合、阻止氨酰(xian)化(hua)tRNA分子進(jin)入(ru)核糖體(ti)A位而抑制細菌蛋白質合(he)成(cheng)。這阻止了肽鏈因合(he)并氨基酸殘基而延長。替加(jia)環素(su)受四環素(su)類兩大耐(nai)藥(yao)機(ji)制（核糖(tang)體(ti)保護和外(wai)排機(ji)制）的影響(xiang)較小。相(xiang)應地，體(ti)外(wai)和體(ti)內試(shi)驗證實(shi)替加(jia)環素(su)具(ju)有廣(guang)譜抗(kang)菌活性。尚未發現替加(jia)環素(su)與(yu)其他(ta)抗(kang)生素(su)存在交叉耐(nai)藥(yao)。替加(jia)環素(su)不受β內(nei)酰胺(an)酶（包括超廣譜β內酰胺酶）、靶位修飾、大(da)環(huan)內酯類外排泵或酶靶位改變（如(ru)旋轉(zhuan)酶/拓撲異構酶）等(deng)耐(nai)藥機制(zhi)的(de)影響。然而，一(yi)些(xie)產(chan)ESBL的(de)菌(jun)株可能(neng)通過其他耐(nai)藥機制對替(ti)加(jia)(jia)環素(su)產生耐(nai)藥性(xing)。體(ti)外(wai)研究未(wei)證實替(ti)加(jia)(jia)環素(su)與其他常用抗(kang)菌(jun)藥物存在拮(jie)抗(kang)作用。總體(ti)上說，替(ti)加(jia)(jia)環素(su)為抑菌(jun)劑(ji)。

   抗微生物活性：

   無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性：

   革蘭陽性菌

   糞腸(chang)球(qiu)菌（僅限萬(wan)古霉素敏(min)感菌株）

   金黃色(se)葡(pu)萄球菌（甲氧西(xi)林(lin)敏感及(ji)耐(nai)藥菌株(zhu)）

   無乳(ru)鏈球菌

   咽頰炎鏈球菌(jun)族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺(fei)炎(yan)鏈(lian)球菌（青霉素敏感菌株）

   化膿性鏈球菌

   革蘭陰性菌

   弗勞地枸櫞(yuan)酸桿(gan)菌

   陰溝腸桿菌

   大腸(chang)埃希菌

   流感(gan)嗜血桿菌

   產酸克(ke)雷伯(bo)菌

   肺炎克雷伯菌(jun)

   嗜(shi)肺軍團(tuan)菌

   厭氧菌

   脆弱擬桿(gan)菌

   多(duo)形擬桿菌

   單形擬桿(gan)菌

   普(pu)通擬(ni)桿菌

   產(chan)氣莢膜(mo)梭菌(jun)

   微小消化鏈球菌

   體(ti)外研(yan)究(jiu)資料證實替加環素對下列細菌具有抗菌活性，但其臨床意義(yi)尚(shang)不(bu)清楚。這些細菌中(zhong)至少90%菌株的體外最(zui)低(di)抑菌濃度（MICs）低于(yu)或等于(yu)替加(jia)環素對類似菌屬或微生物(wu)群的敏感臨界濃(nong)度(du)。然(ran)而(er)替加(jia)環素治(zhi)療(liao)這些細菌所(suo)致臨床(chuang)感染的安全性和有(you)效性尚未(wei)被足夠的對照(zhao)良好的臨床(chuang)試驗所(suo)證實(shi)。

   革蘭陽(yang)性菌(jun)

   鳥腸球菌

   酪黃腸球菌

   糞(fen)腸球菌（萬古霉素耐藥菌株）

   屎腸(chang)球(qiu)菌（萬(wan)古霉素敏感和耐藥菌株）

   雞鶉腸球菌

   產(chan)單核細胞李(li)斯特菌

   表皮葡萄球(qiu)菌(jun)（甲氧西林敏(min)感及耐藥菌株）

   溶血葡萄球菌

   革蘭(lan)陰性菌

   鮑曼(man)不動桿菌*

   嗜水氣單胞(bao)菌

   克氏檸檬酸桿菌

   產氣腸桿(gan)菌(jun)

   流感(gan)嗜血桿(gan)菌(jun)（氨芐西林耐(nai)藥株）

   副流感嗜血(xue)桿菌

   多殺巴斯德菌

   粘質沙雷菌(jun)

   嗜麥芽(ya)窄食單(dan)胞(bao)菌(jun)

   厭氧菌

   吉氏擬桿菌

   卵(luan)性擬(ni)桿菌

   消化鏈球菌屬

   紫單胞(bao)菌(jun)屬(shu)

   普雷沃菌(jun)屬

   其(qi)他細菌(jun)

   膿腫分枝桿(gan)菌

   偶(ou)發分枝桿菌(jun)

   *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道，這種耐藥性歸結于多重耐藥（MDR）外排(pai)泵機制。監測(ce)感染復發對患(huan)者(zhe)非常重要(yao)，這樣的(de)病例建議更(geng)頻繁檢(jian)測(ce)。如果疑似(si)復發，血液和(he)其他(ta)標本(ben)應被(bei)采集(ji)并培養現有(you)細(xi)菌。所有(you)分(fen)離菌株應被(bei)鑒(jian)定并進行對替(ti)加環素(su)及其它合適的(de)抗菌藥(yao)的(de)敏感性(xing)檢(jian)測(ce)。

   藥(yao)敏試驗方法：

   在可能時(shi)，臨床微生物(wu)學(xue)實驗室應(ying)該為(wei)臨床醫生提供(gong)關(guan)于醫院獲(huo)得性及(ji)社(she)區獲(huo)得性病原菌(jun)的藥(yao)敏概況的定(ding)期報(bao)(bao)告，此報(bao)(bao)告應(ying)當(dang)是當(dang)地醫院及(ji)執業地區所用抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)體外藥(yao)敏試驗結(jie)果的總(zong)結(jie)。這些報(bao)(bao)告有助于臨床醫生選(xuan)擇用于治(zhi)療的抗(kang)菌(jun)藥(yao)物(wu)。

   稀(xi)釋法

   抗菌藥物(wu)最低抑菌濃(nong)度（MICs）的測定采用定量法。這(zhe)些MICs 可用于估計(ji)細菌對(dui)于抗菌藥(yao)物的敏感性(xing)。MICs 應采用標準化(hua)測試方法（肉湯稀(xi)釋法和/或瓊脂稀(xi)釋(shi)法或微量稀(xi)釋(shi)法）來確定。對(dui)于使用肉湯(tang)稀(xi)釋(shi)法監測需氧菌，MICs須(xu)在新鮮配制（12小時內(nei)）的測試介質中進行。MICs 值應(ying)該根據表3所提供的標準進行判讀。

   擴散(san)法(fa)

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應采用標準(zhun)化測試方法測定(ding)抑菌圈尺(chi)寸。此操作使用15μg替加環(huan)素浸漬紙片以檢測微生(sheng)物對替加環(huan)素的敏感性。紙片擴(kuo)散法折點見表3。

   厭氧技(ji)術

   由(you)于肉(rou)湯稀釋法的(de)質控參數尚未確立，替加環(huan)素厭(yan)氧(yang)藥(yao)敏試驗應該(gai)采用(yong)瓊脂稀釋法進(jin)行。

   表3. 替加環(huan)素藥敏試驗(yan)結果判讀(du)標準

^a 近期未分離到(dao)耐藥(yao)菌株(zhu)，所以預先排除了“敏感”之(zhi)外(wai)的(de)其他任何結果定義(yi)。MIC結果提示“不敏感”的菌(jun)株應(ying)該提請參考實驗室進行(xing)進一步檢測。

^b 替加環素對摩根菌屬、變形桿菌(jun)屬和(he)普(pu)魯威登(deng)菌(jun)屬的體外抗菌活性降低。

^c 瓊脂稀(xi)釋法

報告結果為“敏感”（S）時表示(shi)，抗菌藥物在(zai)感染(ran)部位達到通常(chang)可(ke)達到的濃度時很可(ke)能能夠抑(yi)制(zhi)病原體生長。報告為“中度”（I）則(ze)提(ti)示結(jie)果可疑(yi)，如果微(wei)生物(wu)對替代藥(yao)物(wu)、臨床可得藥(yao)物(wu)不夠(gou)敏感，那么應該(gai)重(zhong)復檢測。此(ci)分類(lei)意(yi)味著在藥(yao)物(wu)生理性濃集的(de)(de)身體(ti)部位或在可以(yi)(yi)高劑量(liang)使用藥(yao)物(wu)的(de)(de)情況下(xia)，此(ci)類(lei)藥(yao)物(wu)具有臨床適用性。此(ci)分類(lei)也提(ti)供了(le)一個緩(huan)沖地帶(dai)，以(yi)(yi)免因細小的(de)(de)未能控制的(de)(de)技(ji)術(shu)因素導(dao)致判(pan)讀時出現(xian)大的(de)(de)偏差(cha)。“耐藥”（R）表示抗菌藥(yao)物即使達到通常可(ke)達到的(de)濃度，也可(ke)能(neng)無法抑制(zhi)病原(yuan)體生(sheng)長；應選擇其他療法。

質(zhi)量(liang)控制(zhi)

標準(zhun)化藥敏試驗(yan)程序需要采(cai)用(yong)實驗(yan)室質控措(cuo)施，以(yi)監測并確保本(ben)試驗(yan)所用(yong)用(yong)品和試劑的準(zhun)確性和精密性，以(yi)及試驗(yan)執行人員(yuan)的操(cao)作(zuo)方(fang)法正確。標準(zhun)替(ti)加環素粉(fen)末應能提供以(yi)下表4所(suo)示的MIC值范圍。采(cai)用15 μg替(ti)加環素(su)紙片(pian)的擴散技術應該達到表(biao)4所示的標準。

表(biao)4 替加(jia)環素(su)所能接受(shou)的質量控制范(fan)圍

質控(kong)菌株	最低抑菌(jun)濃(nong)度 （μg/ml）	紙片擴散法 （抑菌圈(quan)直徑，mm）
金(jin)黃色葡萄球菌 ATCC 25923	不適用	20-25
金(jin)黃色葡(pu)萄球菌 ATCC 29213	0.03-0.25	不適用
大腸埃希菌 ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不適用
肺炎鏈球菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流感(gan)嗜血(xue)桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋球(qiu)菌 ATCC 49226	不適用	30-40
脆弱(ruo)擬桿菌a ATCC 25285	0.12-1	不適用
多(duo)形(xing)擬桿菌a ATCC 29741	0.5-2	不適用
遲緩(huan)埃格特菌a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用
艱(jian)難梭(suo)菌 ATCC 70057	0.125-1	不適用(yong)
銅(tong)綠假單胞菌b ATCC 27853	不適(shi)用	9-13

ATCC = 美國標準菌庫

^a 瓊脂稀釋(shi)法(fa)

^b銅綠假單胞菌僅(jin)用于質量控制(zhi)。

毒理研(yan)究(jiu)

遺(yi)傳(chuan)毒性：

在一(yi)組測試(shi)（包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞體外染(ran)色體畸變試驗(yan)、CHO細胞（HGRPT基因座）體外(wai)正向突變(bian)試驗(yan)、小鼠淋巴瘤細胞體外(wai)正向突變(bian)試驗(yan)以及體內小鼠微核試驗(yan)）中，均(jun)未發(fa)現替加環素具有致突變(bian)或致染色(se)體斷裂(lie)作用。

生殖毒性：

以AUC計算，替加環素的暴(bao)露劑量即便達到人每(mei)日劑量的5倍也不影響大(da)(da)鼠的(de)交(jiao)配或(huo)生育力，對(dui)雌性(xing)大(da)(da)鼠的(de)卵(luan)巢或(huo)動情周期也無藥物相(xiang)關性(xing)影響。

胚胎胎仔生殖毒性試驗中，以(yi)AUC計算，大鼠和兔的(de)替加(jia)環素暴露量（12和4 mg/kg/天劑量時分別為(wei)28 μg/mL·h和(he)6 μg/mL·h）分別相當于人每日劑量(liang)的的5倍和1倍時，均可見母體毒(du)性(xing)和胎鼠或胎兔(tu)的體重(zhong)輕(qing)度減輕(qing)，大鼠中還可見恥骨、坐骨和(he)枕骨骨化減少，第14肋骨(gu)退化(hua)發生率(lv)增加(jia)。

非臨床安全性(xing)研究發現，¹⁴C 標記的(de)替加環(huan)素能通過胎(tai)盤(pan)進入胎(tai)仔組織。

致癌(ai)性：

未(wei)進(jin)行動物終生研(yan)究以評價替加環(huan)素的(de)致癌性。

重復給藥毒性：

在2周(zhou)研究中(zhong)，以AUC計算，分別給予大鼠和犬8倍和(he)10倍于人每日劑(ji)量的(de)替加環素暴露量時（給藥劑(ji)量為30和12mg/kg，暴露量(liang)分(fen)別為(wei)50 μg/mL·h和60μg/mL·h），可出現與骨髓抑(yi)制相(xiang)關(guan)的(de)紅細胞、網織紅細胞、白細胞、血小板減少。2周(zhou)給(gei)藥之后，這(zhe)些改變呈可逆性。

給(gei)予大鼠替(ti)加環素之后未觀察到(dao)光敏感性證(zheng)據。

其他：

大鼠和(he)犬靜脈推(tui)注(zhu)替加環素，以AUC計算，暴(bao)露量(liang)分別相當于人每(mei)日劑量(liang)的14倍和3倍時，可導致組胺反應(ying)。

【藥代動(dong)力學】

根據臨(lin)床藥(yao)理學研究匯(hui)總資料，替(ti)加環(huan)素單劑量和多劑量靜脈給藥(yao)后的(de)平(ping)均(jun)藥(yao)代(dai)動力學參(can)數總結(jie)見表5。替加環(huan)素靜脈輸(shu)注時(shi)間大約30~60分鐘。

表5. 替加環素的平均藥代動(dong)力學參(can)數(shu)及其變異度（CV%）

C_max = 峰濃度；C_min = 谷濃(nong)度；AUC = 藥時曲線(xian)下面(mian)積從零時至無限大; AUC_0-24h =藥(yao)時(shi)曲(qu)線下面(mian)積(ji)從零時(shi)至24小時; t_1/2 = 消除半衰期; CL=清(qing)除率; CL_r =腎清除(chu)率; V_ss = 穩態分布容積

^a 首劑100mg，繼之50mg每(mei)12小時給藥。

^b 輸注30 分(fen)鐘；

^c 輸注60 分鐘。

1、分布

根(gen)據(ju)臨(lin)床(chuang)研究（0.1~1.0μg/ml）觀(guan)察，替加環素(su)的體(ti)(ti)外(wai)血(xue)漿蛋白結(jie)合率范圍(wei)大(da)約為71％~89％。替加環素的穩態分布容積平均500~700L（7~9L/kg），提示(shi)替加(jia)環素組織(zhi)分布(bu)廣泛，其分布(bu)超過其血漿容積。

33位健康(kang)志(zhi)愿(yuan)者接受替加(jia)環素首劑100mg繼之50mg每12小時給(gei)藥之(zhi)后，肺泡細胞中替(ti)加環(huan)素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比(bi)血清AUC_0-12h高約(yue)78倍(bei)，上皮細胞(bao)襯液(ye)中替(ti)加環素的AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比(bi)血(xue)清AUC_0-12h約高32%。10位健(jian)康(kang)受(shou)試(shi)者的皮膚水皰(pao)液中替加(jia)環(huan)素(su)的AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較(jiao)血清AUC_0-12h約低26%。

在單劑量研究中，在接(jie)受切除(chu)組織的擇期手術或醫療操作(zuo)之前給予受試者替加環(huan)素100mg。與血清藥物濃度相比(bi)，替加環素(su)給藥4小時后(hou)膽(dan)囊(nang)（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、結(jie)腸（2.3倍，n=6）的藥物濃度較高(gao)，而(er)滑液(ye)（0.58倍(bei)，n=5）和骨(gu)骼（0.35倍，n=6）的藥物(wu)濃度(du)較低。多劑量(liang)給藥后(hou)這些組織的替加環素濃度(du)尚未(wei)進行研(yan)究。

2、代(dai)謝

替加環素(su)的(de)代謝(xie)并不廣泛。應用人(ren)肝(gan)(gan)微粒體(ti)、肝(gan)(gan)臟切(qie)片和肝(gan)(gan)細胞(bao)進行替加環素(su)體(ti)外研究，結果僅產(chan)生(sheng)痕量代謝(xie)產(chan)物。在接(jie)受(shou)¹⁴C-替加(jia)環素(su)的男性健康志(zhi)愿者中，替加(jia)環素(su)是尿(niao)液和(he)糞便中發現的主要¹⁴C標記物質，但也可見葡萄(tao)糖醛酸苷、N-乙酰代謝產物(wu)和替加環(huan)素異(yi)構(gou)體（每種(zhong)成份均未超過(guo)給藥劑量的10%）。

使(shi)用過量表達P-糖蛋白（P-gp）的細胞系進行(xing)的一項體外研究顯示，替加環(huan)素是P-糖蛋(dan)白(bai)（P-gp）的底物。對(dui)于P-gp介導的轉運在替加環素體內過程中的潛在作用，目前尚不清楚。

3、排泄

¹⁴C-替(ti)加(jia)環素給藥(yao)后(hou)糞便(bian)和尿液中放(fang)射活性的總回收率(lv)結果提示，替(ti)加(jia)環素給藥(yao)劑量的59%通過膽道/糞(fen)便排(pai)泄消(xiao)除，33%經尿液(ye)排(pai)泄。總劑量的(de)22%以替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)原型經尿液排泄(xie)(xie)。總(zong)之，替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)排泄(xie)(xie)的(de)主要途徑為(wei)替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)原型及(ji)其代謝(xie)產物的(de)膽汁(zhi)分(fen)泌。葡(pu)萄苷酸化和替(ti)加(jia)環(huan)(huan)素(su)原型的(de)腎臟排泄(xie)(xie)為(wei)次要途徑。

4、特(te)殊人(ren)群(qun)

肝(gan)功能(neng)損害(hai)

一項(xiang)研究(jiu)對10位(wei)輕度肝功能損害患者(zhe)（Child Pugh分(fen)級A級）、10位中(zhong)度肝功能損害患者（Child Pugh分級B級(ji)）、5位重度肝功能損(sun)害(hai)患者（Child Pugh分(fen)級C級）與23位年齡(ling)和體(ti)重相(xiang)匹配的健康(kang)對照受(shou)試(shi)者進行比較，結果發(fa)現輕度肝功能損(sun)(sun)害患者中(zhong)替加(jia)環素的單劑(ji)量藥(yao)代動力學(xue)分布并未發(fa)生改變。然而，中(zhong)度肝功能損(sun)(sun)害患者（Child Pugh分級B級）中替加環素(su)的系統清除率減少25%，其半衰期延長23%。重度肝功(gong)能(neng)損(sun)害患者（Child Pugh分級C級）中替加(jia)環素的系統(tong)清除率減少(shao)55%，其半衰期延長43%。當患(huan)者為嚴重(zhong)肝功能損(sun)害時，必須進(jin)行劑量(liang)調整。

腎(shen)功能損(sun)害

一項對6名重度腎功能損害(hai)患(huan)者（肌酐清除(chu)率<30ml/min）、4名在血液透析(xi)前2小時應用替加環(huan)素的終末(mo)期腎病(bing)（ESRD）患者、4名在血液透析后1小時應(ying)用替(ti)加環素的(de)終末期(qi)腎(shen)病（ESRD）患者(zhe)和6名(ming)健康對照受(shou)試者(zhe)的(de)單劑量研究進行了比(bi)較，結果發現任何(he)腎(shen)功(gong)能損害患(huan)者(zhe)組替(ti)加環素(su)的(de)藥代動力學特性均未(wei)見(jian)顯著改變，替(ti)加環素(su)也(ye)不能經過透析清除。所(suo)以腎(shen)功(gong)能損害或接受(shou)血液透析治療患(huan)者(zhe)無(wu)需(xu)調整本品的(de)劑量。

兒(er)童患(huan)者

有兩項研究(jiu)對替加環素的藥代動力學特性進(jin)行了研究(jiu)。第一項研究(jiu)中 8-16 歲兒童（n=24）接受(shou)了單劑量替加環素（0.5、1 或 2 mg/kg，分別不(bu)超過(guo)最高劑量50 mg、100 mg 和 150 mg），靜脈給(gei)藥時(shi)間 30 分鐘。第二(er)項研究(jiu)中8-11歲兒童接(jie)受了(le)多(duo)劑(ji)量替加(jia)環素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超過最高劑量50 mg），每12小時靜脈(mo)給(gei)藥(yao)一次，給(gei)藥(yao)時間30分鐘。在這(zhe)些研究中未給予(yu)負荷劑量。藥代(dai)動力學參數總結在表6中。

表6. 兒童(tong)中劑(ji)量歸一化為1 mg/kg后的替加環素(su)C_max和AUC（平均值±標準差）

成人在接受推薦的(de)100 mg負(fu)荷劑量以(yi)及隨后(hou)每12小(xiao)時50 mg劑(ji)量之(zhi)后，其目標 AUC_0-12h 約為 2500 ng?h/mL。

兩項研(yan)究的群(qun)體PK分(fen)析表明，在8歲及以上兒(er)童(tong)中體重(zhong)是替加環(huan)素清除率(lv)的協變量(liang)。8至<12歲(sui)兒(er)童在每(mei)12小時1.2 mg/kg替加(jia)環素（最大劑量為每(mei)12小時(shi)50 mg）的給(gei)藥方案下，以及12至(zhi)<18青少年(nian)在每12小時50 mg的(de)給(gei)藥方案下得到的(de)暴露量(liang)均與(yu)成人在獲批準的(de)給(gei)藥方案下得到的(de)暴露量(liang)相當。

在這(zhe)些研究中，有多(duo)名兒(er)童的C_max值大于成(cheng)人患者。因此，在(zai)兒童和青(qing)少年中(zhong)應注(zhu)(zhu)意替加(jia)環素的輸注(zhu)(zhu)速率(lv)。

老年(nian)患者

健康老年受試者（年齡65~75，n=15；年(nian)齡>75歲(sui)，n=13）和年輕受試(shi)者（n=18）單劑量給(gei)予本品100mg之后的(de)藥代動力學特性并無(wu)(wu)顯(xian)著差異，因(yin)此(ci)無(wu)(wu)需根(gen)據年齡調整劑量。

性別(bie)

在參加臨床(chuang)藥理學研(yan)究的38位女性和298位男性受試(shi)者的匯(hui)總分析中(zhong)(zhong)，女性受試(shi)者中(zhong)(zhong)替加環素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）與男性受試者無(wu)顯著(zhu)差異（22.8±8.7L/h）。因此無(wu)需根據性別調整(zheng)替加環素(su)的劑量。

種族(zu)

在參加臨床藥(yao)理學研究的73位亞裔受試者、53位(wei)黑人受試者、15位西班(ban)牙裔(yi)受試者、190位(wei)白人受試者和3位分(fen)類為“其(qi)他”的受(shou)試者的匯總分(fen)析中，亞裔受(shou)試者(28.8±8.8L/h) 、黑人受試者(zhe)（23.0±7.8L/h）、西班(ban)牙裔受試者（24.3±6.5L/h）、白(bai)人受試者（22.1±8.9L/h）和 “其他”受試者（25.0±4.8L/h）之間替加環素的平均（±SD）清(qing)除率無顯著差異。因此無需(xu)根據(ju)種(zhong)族調整替加環素的劑量。

【貯藏】避光，不(bu)超過25℃密閉保存(cun)。

【包裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶(ping)/盒。（2）10瓶(ping)/盒(he)。

【有效期】24個(ge)月

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【藥品上市許可持(chi)有人(ren)】

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