依從性差是目前(qian)抗高(gao)血壓治(zhi)療要解決的主要問題(ti)之一(yi)。

  理想(xiang)的(de)(de)抗高血(xue)(xue)壓藥(yao)(yao)物最(zui)(zui)好(hao)能(neng)具(ju)備(bei)以(yi)下特(te)點：有效降低(di)血(xue)(xue)壓，不(bu)產生(sheng)耐藥(yao)(yao)性；不(bu)良反應少，無嚴(yan)重(zhong)不(bu)良反應，不(bu)影響(xiang)患者的(de)(de)生(sheng)活質量；不(bu)增加或甚(shen)至能(neng)改善心血(xue)(xue)管疾病的(de)(de)危險；能(neng)逆轉靶器官的(de)(de)損害；服用(yong)方便，最(zui)(zui)好(hao)每日服用(yong)一次即能(neng)控制24小(xiao)時的(de)(de)血(xue)(xue)壓；價格(ge)便宜。

  經(jing)過幾(ji)十年的(de)發(fa)展(zhan)，抗(kang)高(gao)(gao)血(xue)壓(ya)藥物(wu)已(yi)從早期的(de)噻嗪類(lei)利尿劑(ji)(ji)、β-受(shou)體阻(zu)滯(zhi)劑(ji)(ji)、鈣拮抗(kang)劑(ji)(ji)和血(xue)管緊張素轉換(huan)酶抑制劑(ji)(ji)（普利類(lei)），發(fa)展(zhan)到(dao)了血(xue)管緊張素受(shou)體阻(zu)滯(zhi)劑(ji)(ji)（沙坦(tan)類(lei)）。沙坦(tan)類(lei)抗(kang)高(gao)(gao)血(xue)壓(ya)藥物(wu)克服了普利類(lei)抗(kang)高(gao)(gao)血(xue)壓(ya)藥物(wu)可能產生的(de)不良反應，其作用更具特(te)異性，是目前新一代(dai)極具競爭力的(de)抗(kang)高(gao)(gao)血(xue)壓(ya)治療(liao)藥物(wu)。

  由于高血(xue)壓往(wang)往(wang)合(he)并(bing)其他心血(xue)管疾病(bing)，病(bing)情十分復雜，患(huan)者(zhe)需長(chang)期服藥(yao)，而單藥(yao)治(zhi)療通常(chang)很(hen)難避免(mian)產生一些副作用(yong)，患(huan)者(zhe)用(yong)藥(yao)的依從(cong)性存在(zai)較大問題(ti)。

  基于抗(kang)高(gao)血壓治(zhi)療的現狀和臨(lin)床需求，當前抗(kang)高(gao)血壓藥物(wu)研(yan)發主要向(xiang)新(xin)作(zuo)用靶點、緩控釋技術(shu)、固(gu)定復方(fang)制(zhi)劑三大方(fang)向(xiang)發展。

  新作用靶(ba)點

  腎(shen)(shen)素抑制劑(ji)　腎(shen)(shen)素作為RAAS系(xi)統(tong)(腎(shen)(shen)素-血管緊張素-醛固酮系(xi)統(tong))的起(qi)始步驟，可通過直接(jie)抑制其活性而阻斷RAAS系(xi)統(tong)的病(bing)理作用。腎(shen)(shen)素抑制劑(ji)代(dai)表品種(zhong)為阿(a)利(li)吉(ji)侖，它(ta)是一種(zhong)非肽類腎(shen)(shen)素抑制劑(ji)，由(you)諾華(hua)公司開(kai)發，2007年獲美國FDA批準(zhun)上(shang)(shang)市。2010年，阿(a)利(li)吉(ji)侖+氨(an)氯(lv)地平+氫氯(lv)噻(sai)嗪(qin)復方制劑(ji)在(zai)美國獲批上(shang)(shang)市。2011年，阿(a)利(li)吉(ji)侖的全球銷(xiao)售額達5.57億美元。

  內皮(pi)素a受(shou)體（ETAR）拮(jie)抗劑　內皮(pi)素對心(xin)臟(zang)、腎臟(zang)和(he)血(xue)管系(xi)統有潛(qian)在的(de)損害作用，內皮(pi)素a受(shou)體阻滯劑有望成為一種治療(liao)高血(xue)壓(ya)的(de)新型藥物。代表品種Darusentan最初由(you)雅培(pei)公司和(he)賽諾(nuo)菲公司聯合開發，后轉讓給吉利德。據2012年(nian)的(de)臨(lin)床試(shi)驗結果，與安慰劑相比(bi)，Darusentan可使患者(zhe)收(shou)縮壓(ya)和(he)舒張(zhang)壓(ya)下(xia)降(jiang)，且不會引(yin)起(qi)患者(zhe)安靜時(shi)心(xin)率增加。然(ran)而，在之后的(de)一項(xiang)長期臨(lin)床研究中(zhong)，與安慰劑比(bi)較(jiao)發現，患者(zhe)的(de)坐位收(shou)縮壓(ya)并無明(ming)顯下(xia)降(jiang)，故目前該藥已終(zhong)止在降(jiang)壓(ya)領域的(de)研發。

  一氧(yang)化氮(dan)供體(ti)　一氧(yang)化氮(dan)是一種強效(xiao)血管擴(kuo)張劑，但由于存在(zai)作用(yong)時(shi)間短、快(kuai)速耐(nai)受性(xing)差以及頭痛等不良反應，其在(zai)高血壓治療中的使用(yong)受限。目前研發的直(zhi)接一氧(yang)化氮(dan)釋放(fang)劑——亞硝(xiao)基鈷銨尚在(zai)臨床前期(qi)研究中。

  其他抗高血壓在研新藥還(huan)包括(kuo)ACE2激(ji)活劑、氨基肽酶A抑(yi)制劑QGC001等。

  緩控(kong)釋技術(shu)

  為了(le)克服(fu)一些降壓藥物半衰期短、需(xu)多(duo)次服(fu)用的缺(que)點，許多(duo)公(gong)司開發了(le)緩控釋抗高血壓藥

  物，如非洛(luo)地(di)平(ping)被制(zhi)成(cheng)緩(huan)釋(shi)(shi)制(zhi)劑后，患者每天服藥次數減少。非洛(luo)地(di)平(ping)緩(huan)釋(shi)(shi)劑上市(shi)(shi)后迅速(su)占(zhan)(zhan)領市(shi)(shi)場(chang)，1999年(nian)銷售額達到4.52億美(mei)元(yuan)，并在(zai)中國(guo)(guo)市(shi)(shi)場(chang)迅速(su)打開局面。德國(guo)(guo)拜耳(er)公(gong)司生(sheng)產的硝(xiao)苯地(di)平(ping)緩(huan)釋(shi)(shi)片，在(zai)國(guo)(guo)際和國(guo)(guo)內市(shi)(shi)場(chang)上均占(zhan)(zhan)有一(yi)定份額。

  固定復方制劑

  鑒于(yu)現有(you)單一(yi)(yi)(yi)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)存在的(de)問題(ti)以及開發(fa)新作(zuo)用(yong)機制的(de)抗(kang)高血壓藥物(wu)(wu)(wu)(wu)面臨的(de)挑戰，固定復方制劑應運而(er)生。固定復方制劑具(ju)有(you)多個優(you)點：幾種藥物(wu)(wu)(wu)(wu)協同作(zuo)用(yong)可提(ti)高降壓療效；減少每種藥物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)單劑量，降低其(qi)副作(zuo)用(yong)，或使一(yi)(yi)(yi)些副作(zuo)用(yong)互相抵(di)消，患者血壓下(xia)降較為平(ping)穩。同時，與多種單一(yi)(yi)(yi)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)一(yi)(yi)(yi)起使用(yong)相比，固定復方制劑有(you)助于(yu)增(zeng)加(jia)患者的(de)依從性。

  過去(qu)15年間，全球已經有很多由(you)兩種或多種藥物組成的(de)固定劑(ji)量復方藥物獲(huo)批上市。目前處于研發后期(qi)的(de)抗高血壓復方制劑(ji)見表。

  從表中可以看(kan)出(chu)，處于(yu)三(san)期臨床試驗的復(fu)方(fang)抗(kang)高血壓藥(yao)(yao)物(wu)大部分為包含一種ARB的兩藥(yao)(yao)或三(san)藥(yao)(yao)復(fu)方(fang)藥(yao)(yao)物(wu)，如ARB+CCB、ARB+利(li)尿劑、ARB+他汀(ting)、ARB+CCB+他汀(ting)。在上(shang)述(shu)所有兩藥(yao)(yao)或三(san)藥(yao)(yao)復(fu)方(fang)產(chan)品中，氨氯地平(ping)是優先考慮(lv)的藥(yao)(yao)物(wu)之一。

  固定劑量組合的(de)(de)治療方(fang)案也更容易為患(huan)(huan)者(zhe)所接受，因(yin)其(qi)減(jian)少了患(huan)(huan)者(zhe)住院治療的(de)(de)幾率，有利于節省醫(yi)療費用(yong)(yong)，同(tong)時(shi)也為藥(yao)企(qi)(qi)提(ti)供了一個新的(de)(de)研發(fa)(fa)機會。但(dan)由于心血管藥(yao)物對(dui)安(an)全性要求極高(gao)，臨床(chuang)試驗要求開(kai)展(zhan)的(de)(de)項目較(jiao)多，因(yin)此(ci)，開(kai)發(fa)(fa)新的(de)(de)抗高(gao)血壓藥(yao)物，研發(fa)(fa)周(zhou)期相對(dui)較(jiao)長，且費用(yong)(yong)高(gao)、風險大，這就要求藥(yao)企(qi)(qi)要做(zuo)好前期調研和立項工作(zuo)。  【作(zuo)者(zhe)單位(wei)：華(hua)諾通（北京(jing)）醫(yi)藥(yao)科技有限公(gong)司】